異分野連携 要は産総研

プロジェクトは2018年7月に始動しました。前半3年間はNEDOがプロジェクトの継続を承認するためのステージゲート審査通過を目標に、各操作単位のプロセス検証やユーザー要求仕様書（URS）の策定、原薬や精密化学品の製法開発に取り組みました。ステージゲート審査通過後の2年間は、各単位装置の製作と検証を行い、高砂ケミカル掛川工場に設備を集約して実証実験を実施しました。

図2　プロジェクト体制図

プロジェクトの体制は、装置システム開発グループと製法開発グループで構成され、全体の統括は高砂ケミカル株式会社が担いました。化学、機械、IT、建設など異なる分野の企業8社と産総研が参画し、それぞれの専門性を生かした連携体制が構築されました。

写真3 国立研究開発法人産業技術総合研究所

産総研は、企業の垣根を超え、集中して研究できる拠点（集中研）を整備し、オープンな共同開発環境を提供しました。さらに、掛川工場に展開する前段階として、実験室レベルでの単位操作プロセス構築と検証を支援しました。当時、産総研の責任者としてプロジェクトに参画した甲村長利さんは、こう振り返ります。

写真4 国立研究開発法人産業技術総合研究所 触媒化学研究部門 副研究部門長 甲村長利さん
(当時：産業技術総合研究所 触媒化学融合研究センター)

甲村さん：産総研としては、医薬品を含む化学品製造のプロセスはすでに成熟した分野である一方、（従来の生産方式での）これ以上の省エネルギー化や省人化には限界があると感じていました。その打開策として連続生産は、研究機関としても正面から向き合うべき重要なテーマでした。FlowSTを通じて、民間企業が連続生産の社会実装に本気で取り組もうとしている動きを感じ、この流れを一過性で終わらせないために、産総研としてどのように支えられるか模索してきました。

齊藤さん：NEDOプロジェクトで一番大きかったのは、産総研と一緒に取り組めたことです。産総研という中立的な研究機関が“腰を据えて取り組める場”を用意してくれたことで、企業の立場や利害をいったん脇に置き、技術そのものに集中できました。役職は関係なく、1人の技術者として議論し、試し、失敗もできた。そのフラットな環境がなければ、ここまで踏み込んだ開発はできなかったと思います。

装置開発の肝 URS

前半３年間は、前述のステージゲート審査の通過を目標に、続生産システム全体の設計と原薬連続製造における一つの鍵となるサージ工程のプロトタイプの製作が行われました。

写真5 株式会社iFactory 取締役CTO 鶴本穣治さん

開発の中心を担ったのが、鶴本穣治さん。長年、原薬のプロセス開発に携わってきた研究者です。

鶴本さんが最初に取り組んだのが、URSことユーザー要求仕様書（User Requirements Specification）の策定でした。URSとは、装置やシステムの開発チームに対し、「どのような機能を持つ装置が必要か」を明確に伝えるための仕様書です。

本プロジェクトでは、高砂ケミカル、コニカミノルタケミカル、田辺三菱製薬の3社が、実際に製造している3種類の化合物を同一設備で製造できることを目標としていました。そのため、各社で異なる製造プロセスを整理し、操作性やコストのバランスを考慮しながら、共通設備として成立する仕様へと落とし込む必要がありました。

鶴本さん：私は以前、製薬会社でプロセス開発に携わっていたため、その現場経験を生かしながら必要な要求を聞き出し、取りまとめていきました。たとえば鍋に例えると、カレーを作るのであれば深めの鍋が適していますし、餃子を焼くのであれば焦げつきにくいテフロン加工の鍋が望まれるように、目的によって求められる機能は変わります。装置づくりも同じで、「何を作りたいのか」に応じて、どのような機能が必要なのかを見極めることが重要です。そうした点を丁寧にヒアリングしつつ、自身の経験も踏まえながら検討を進めていきました。

連続化最大の難関「晶析」

本プログラムでは、これまでのバッチ製造では使用されてこなかった製造方法の開発にも取り組みました。鶴本さんは、それらが長時間の連続運転に耐えられるかどうかを、自ら検証していきました。

そのなかで、最大の壁となったのが「晶析」の工程でした。晶析とは、液体に溶けている原薬成分を、固体の結晶として取り出す重要なプロセスです。

図3 バッチ式晶析 (イメージ)

従来のバッチ式晶析では、原薬が溶けた溶液に、原薬成分が溶けにくい別の液体を徐々に加え、攪拌することで過飽和状態をつくり、結晶化させていました。しかしこの方法では、2種類の液体が均一に混ざるまでに時間がかかり、混合ムラが生じやすくなります。その結果、結晶の粒径がばらつきやすいという課題がありました。

鶴本さん：よく例に挙げるのが、コーヒーにクリームを入れる場面です。コーヒーにクリームをさっと注いで混ぜると、完全に均一になるまでには意外と時間がかかりますよね。混ぜ合わせるというのは、思っている以上に難しいものです。これは、バッチ式晶析で大きな反応釜に上から何百リットルもの液体を加える場合と似ています。表面では混ざっているように見えても、液体が流れた筋がしばらく残り、全体が均一になるまでには時間がかかることがあります。そうすると、結晶の大きさがそろわないんです。

結晶粒度のばらつきは、原薬の品質だけでなく、配管詰まりなどの運転トラブルにもつながります。連続生産において、結晶粒度の均一化は極めて重要な要件でした。

図4 テイラー渦流晶析装置(イメージ)

そこで着目したのが、電池材料の製造にも用いられていた「テイラー渦流」を利用した晶析装置でした。2 つの同心円筒のすき間 3 ミリの間に液体を流し込み、外側を固定した状態で内側の筒を１分あたり約 2000 回の高速回転をさせると筒の中で小さな渦巻きが数多く発生します。この「テイラー渦流」により、2つの液体を瞬時に均一に混ぜ合わせることで、粒径のそろった結晶を得ることができるのです。

写真6 テイラー渦流晶析装置

しかし、実際に装置を動かしてみると、すぐに問題が発生しました。30分もしないうちに生成した結晶が装置内に詰まり、運転が停止してしまったのです。

どうすれば詰まることなく装置を動かし続けられるのか。鶴本さんは、温度、濃度、流速、混合比率、回転数といった条件を一つひとつ変えながら、地道な実験を繰り返しました。さらに装置メーカーと協力し、装置形状の改良も重ねました。3年に渡る試行錯誤の結果、8時間以上の長時間連続運転が可能なテイラー渦流晶析装置の設計と運転方法を完成させました。

写真7 産総研で実験する鶴本さんたち

鶴本さん：正直、改良のアイデアがどんどん出てくるわけでもないので、途方に暮れていた頃もありました。でも、『そんなに簡単にできるのなら、すでに誰かがやっているでしょ』と思っていた。それができていないということは、やっぱり難しくて当然なんです。そこを乗り越えないと新たな技術や競争力のある技術にはならないので『やるしかないよね』という気持ちがありました。会社の人だけでなく、産総研も含めていろいろな仲間が一緒にやってくれたということも当然ながら支えになっていました。

改善の積み重ねで実現した全体最適

写真8 サージキューブ

晶析以外の工程でも、数多くの課題がありました。前後工程の処理速度の差を吸収するサージキューブでは、ポンプ配置の最適化が求められました。ろ過装置では、連続運転時のろ過や結晶剥離の再現性を維持するための改良を重ね、乾燥装置ではバルブ詰まり対策や耐久性の向上に取り組みました。これらひとつひとつの改善の積み重ねが、連続生産システム全体の安定化につながっていきました。

応用によって生まれたイノベーション

このプロジェクトの根底にあったのは、「まったく新しい技術を一から生み出す」のではなく、「他業界で使われている技術も視野に入れ、既存の技術を医薬品製造に適した形に改良し、応用する」という考え方でした。晶析に限らず、ろ過では平板ろ過技術を連続化し、乾燥では製剤分野で使われてきた技術を原薬プロセスに応用するなど、既存技術を基盤とした開発が進められました。

鶴本さん：医薬品製造では品質管理や製造管理に関する厳格なルールがあり、これまでにない特殊な装置やプロセスを導入するには高いハードルがあります。新規性の高い装置は、設計や運用が難しく、現場で安定的に扱えるようになるまで時間がかかるうえ、規制当局の承認面でも負担が大きくなります。そのため、まったく新しい機械を一から作るのではなく、他分野ですでに実績のある技術を、医薬品分野のルールに合わせて丁寧に適用していくことが重要だと考えています。既存技術を生かすことで、品質の安定性を保ちながら、新しい価値を生み出すことができます。

写真9 産総研で開発に取り組む鶴本さんとプロジェクトメンバー

実機へ進むための大きな関門

開発開始から3年を経た2021年、プロジェクトは実用化に向けた最初の関門であるNEDOのステージゲート審査を迎えます。連続生産システム全体の設計図を完成させ、サージキューブを製作することで審査に挑みました。サージキューブとは、処理時間が異なる前工程と次工程の間で流量を調整しつつ、中間生成物の合否判定を自動で行うiFactory^®の要となる装置です。ステージゲート審査を無事通過したプロジェクトは、後半2年の実証フェーズへと進みました。

数字で示された連続化の成果

写真10 株式会社高砂ケミカル 掛川工場

プロジェクト後半となる4年目以降は、高砂ケミカル掛川工場に建屋を建設、連携各社でURSに沿って製作された設備を設置し、実証実験を行いました。製作時は国際情勢の不安定化に伴う部材調達の遅延のような想定外の事態に直面し、実証実験でもスケールアップや長時間運転で初めて起こるトラブルが起こりましたが、一つ一つ対応しそれらを解決していきました。

写真11 連続生産設備「iFactory^®」

その結果、7工程を連結し、3種類の異なる化合物について、1時間あたり10kgの生産速度で8時間以上の全自動連続生産を達成。得られた化合物はいずれも規格を満たし、バッチ式生産と同等の品質が確認されました。さらに、エネルギー消費量は8割以上、廃棄物排出量は6割以上の削減に成功し、5年間の本事業を完了したのです。

写真12 連続生産で生成した化合物を持つ鶴本さん

鶴本さん：大型設備を使った研究開発は費用面から企業単独では難しい場合がありますが、NEDOのプロジェクトでは産総研や複数の企業が連携し、それぞれの強みを生かして取り組めた点が大きなメリットでした。また、NEDOという信頼性の高い枠組みのもと、展示会や共同プレスリリースなどを通じた情報発信でも支援を受け、新たな対話や取り組みにつながったことをありがたく感じています。

NEDOによる事業化に向けた後押し

プロジェクト成功の要因として、齊藤さんが重要だったと振り返るもう一つの要素が2019年に実現した株式会社iFactoryの設立です。NEDOでは、研究開発型スタートアップの起業および事業化支援も行っており、そのアドバイザーとなるのが「NEDO事業カタライザー」です。

齊藤さん：プロジェクトの成果をどう社会につなぐかを考えたとき、背中を押してくれたのが、NEDO事業カタライザーの津嶋辰郎さんでした。参加企業にはそれぞれ本業があり、連続生産の普及だけに専念するのは現実的ではない。だったら、この成果を引き受けて責任を持って進める受け皿をつくるしかない、という判断に至りました。それが、株式会社iFactoryを設立した一番の理由です。技術開発を支えるだけでなく、事業化までを見据えてカタライザーが伴走する。そうした仕組みも含めて、NEDOの支援は非常にありがたかったと感じています。 

プロジェクト開始当初、高砂ケミカルの社長であった齊藤さんは株式会社iFactoryを起業、開発に専心することで1時間あたり10kgの生産能力を持つ実証プラントで、固体取り扱いを含む製造プロセスの連続生産を世界に先駆けて実現しました。このプロジェクトは高く評価され、2023年度「NEDO省エネルギー技術開発賞」の最高位にあたる理事長賞を受賞しました。